[인터뷰] 프란체스코 다모레 교수(덴마크 오르후스 대학병원 임상연구소 혈액학과)

"애드세트리스의 가능성은 열려있다. 다양한 림프종에서 다양한 요법으로 혜택을 입증하고 있다."

다케다의 항체-약물접합체(ADC, Antibody-drug conjugate) 신약 '애드세트리스(브렌툭시맙 베도틴)'가 호지킨림프종 이후 활동영역을 확장하고 있다.

이 약은 우리나라 식약처로부터 2013년 5월 허가받았으며 2016년 재발성 또는 불응성의 CD30 양성인 전신역형성대세포림프종 환자에서 2차이상, 재발성 또는 불응성의 CD 양성인 호지킨림프종 중 자가조혈모세포이식을 실패한 환자에서 2차이상, 자가조혈모세포이식 비대상 환자에서 3차이상 보험급여 적용이 가능하다.

지난해 9월에는 조혈모세포이식 이후 재발 또는 진행의 위험이 높은 호지킨 림프종 환자의 치료에 대한 공고요법 적응증을 추가했으며 최근 피부T세포림프종(CTCL, Cutaneous T-cell Lymphoma)까지 처방영역을 확대했다.

프란체스코 교수를 만나 애드세트리스의 새로운 쓰임새를 살펴봤다.

-우선 피부 T-세포림프종(CTCL)은 국내에서 생소한 질환이다.

CTCL은 비균질적인 악성 T-세포(Heterogenous T-cell malignancy)를 종합적으로 부르는 말이다. 전체 림프종을 기준으로 봤을 때 모든 종류의 T-세포림프종은 약 9~10%에 속하며 이 중에서도 피부 T-세포림프종 환자들은 전체 림프종 환자의 약 1~1.5%이다. 비균질적인 악성종양을 지칭하기 때문에 임상적인 병리적 양상, 조직학 검사 결과 또한 다양하게 나타나는데 이로 인해 질환을 일으키는 병인은 아직까지 정확하게 밝혀지지 않았다.

T-세포림프종의 공통적인 특징은 피부에 증상이 나타난다는 것이며, 혈류, 골수(bone marrow) 등에서 종양세포들이 발견된다는 점이다. 피부에 나타나는 증상들 중에서도 대표적인 것은 가려움증, 즉 피부 소양증이다.

해당 증상은 치료제에 반응하지 않는 난치성 증상이기 때문에 환자들이 충분한 수면을 이루지 못하거나, 자살사고를 하게 되는 경우도 있어 환자들의 삶의 질을 심각하게 저하시키는 질환이다. 초기 증상은 피부에만 국한적으로 나타나는 경향이 있으나 가려움증이 심해지면서 긁어서 상처가 나거나, 상처부위에서 2차 감염이 발생하는 경우도 생긴다.

-지금까지 일반적인 질환 치료법은 무엇이었나?

질환이 계속해서 진행되면 다른 장기로 전이가 나타나기도 한다. 림프절, 골수, 유조직 장기(parenchymal organ) 등으로 전이되는 양상을 보이는데 그 중에서도 비장, 간으로 전이되기도 한다.

이와 같이 전이가 나타나는 단계에서는 집중적인 항암치료를 통해 치료가 진행된다. 호지킨 림프종 같은 경우 완치를 목표로 다양한 요법들이 시도되나, T-세포림프종의 치료는 목적이 다르다.

T-세포림프종은 만성질환으로, 잠재적으로 계속해서 증상이 나타날 수 있는 난치 및 불치성 질환이다. 따라서 임상적으로 의미 있는 치료에 대한 반응을 유도하는 것이 T-세포림프종 치료의 궁극적인 목적이다.

지금까지 시행되던 주요 치료법은 국소적인 피부 치료에 머무르는 수준이었는데 크림형 연고제를 도포하거나 증상 부위에 스테로이드성 연고제를 사용하는 치료법이 주로 사용됐다. 또한, 전신 치료제로는 경구제가 주로 사용됐다. 주로 사용된 치료제는 메토트렉세이트(Methotrexate, MTX)였는데 위장관계 증상(GI symptoms)이 심해 오심, 구토 등의 불편을 겪는 환자들은 이를 피하주사(SC)로 투여하기도 했다.

-기존 요법들에 한계가 있었던 듯 하다. 그렇다면 애드세트리스의 CTCL 연구가 궁금하다. 먼저 디자인부터 간략하게 정리 부탁한다.

ALCANZA로 명명된 해당 연구는 무작위 배정으로 진행된 3상 임상 연구다. 연구에 참여한 환자들은 CD30발현 균상식육종(Mycosis Fungoides, MF)과 원발 피부 역형성 대세포 림프종(Primary Cutaneous Anaplastic Large Cell Lymphoma, pcALCL) 아형(subtype)에 속했으며, 연구는 브렌툭시맙 베도틴 투약군과 대조군으로 나누어 진행됐다.

애드세트리스군은 3주 간격으로 최대 16회까지 치료를 받았으며, 대조군에 속한 환자들은 메토트렉세이트, 또는 벡사로텐 중 하나를 선택해 최장 48주 간 복용했다.

전체 모집된 환자는 131명이었지만 그 중 평가가 가능했던 환자는 128명으로 애드세트리스 치료군이 64명, 표준 치료제로 치료를 진행한 대조군이 64명이다.
증상이 매우 심각하다는 질환 특성상, 최소 4개월 간 치료가 유지되는지에 대한 여부를 살펴볼 수 있는 '최소 4개월 지속 객관적 반응률(Overall Response Rate 4)'이 1차 평가 지표로 설정됐다.

-유효성은 어떠했는가?

1차 종결점인 ORR4로 살펴보았을 때, 애드세트리스 치료군은 56.3%, 대조군은 12.5%로 전체적으로 큰 차이를 보였다.

질환 아형을 기준으로 분석했을 때 균상식육종(MF) 환자에서의 ORR4는 애드세트리스 치료군이 50%, 대조군이 10%로 나타났으며 원발 피부역형성 대세포 림프종(pcALCL) 환자들의 경우 애드세트리스 치료군이 75%, 대조군은 20%로 유의미한 차이를 보였다. 또한 사망 위험률은 0.27이었으며, 2차 평가변수인 무진행생존기간의 중간값은 애드세트리스 치료군은 16개월, 대조군은 3.5개월로 역시 큰 차이를 보였다.

주로 나타난 이상반응은 3등급(grade 3) 또는 4등급(grade 4)으로 모두 비슷한 정도를 보였으며, 가장 흔하게 나타난 이상반응인 말초신경장애는 애드세트리스 치료군에서 67%, 대조군은 6%로 비율적으로 큰 차이를 보였다. 그러나 관련 결과를 자세히 따져보면 말초신경장애는 1등급 혹은 2등급 이상반응에 속했으며, 치료를 중단할 경우 가역적으로 원상회복이 가능한 정도였다.

ALCANZA 연구의 추적 관찰 기간 중앙값(Median overall follow-up)은 22.9개월이었으며, 해당 연구 논문은 2017년 란셋(The Lancet)’에 게재됐다. 참고로 한국 출신의 김윤 박사와 마일스 프린스(H. Miles Prince) 박사가 제 1저자로 등록돼 있다.

-1차 평가항목인 'ORR4' 개념이 흥미롭다. CTCL 분야에서 합의가 되어 계속 사용해 온 지표인가?

그렇다. ORR4는 객관적 반응이 4개월 이상 지속되는 비율로, 환자의 반응(experience)을 계량화하기 위해 연구자들이 사용했던 개념이다.

질환 특성 상 재발이 잦기 때문에 치료를 통해 객관적 반응을 얼마나 오래 지속할 수 있는지가 중요한 평가 지표이며, 이는 기존 ORR보다 더 보수적인 평가지표라고 할 수 있다. ALCANZA 연구에서는 이를 1차 평가변수로 채택했다.

연구에서는 가려움증을 통해 느껴지는 질환의 정도(disorder)를 포함한 환자들의 삶의 질을 측정하기 위해 2차 평가변수로 ‘skindex-29’를 측정했다. 그 결과, 애드세트리스 치료군의 경우 -28, 대조군은 -8정도로 애드세트리스 치료군 환자들의 증상이 유의하게 감소된 것으로 나타났다.

-이번엔 또다른 추가 적응증인 호지킨림프종에서의 공고요법에 대한 얘기를 해보자. AETHERA 임상이 발표되면서 주목을 받았었는데, 결과를 간단히 설명해달라.

AETHERA 연구는 자가조혈모세포이식(ASCT)을 받은 호지킨 림프종 환자 329명을 대상으로 애드세트리스와 위약을 무작위 배정해 진행한 연구다.

임상에 참여한 환자는 1차 치료에서 불응을 보인 환자, 또는 1차 치료 후 12개월 내에 재발해 조기 재발에 속하는 환자, 마지막으로 치료가 종료된 시점으로부터 12개월 후에 재발한 환자로 크게 3개 군으로 분류할 수 있으며, 브렌툭시맙 베도틴 투약군은 165명, 위약 투여군은 164명으로 나눠 진행했다.

환자들의 특징 가운데 주목할 점은, 약 93%에 달하는 환자들이 1차 치료 불응(60%)이거나 조기 재발(33%)하였다는 것이다. 이러한 점에서 해당 임상 연구의 결과를 정확하게 해석하는 것이 대단히 중요하다고 볼 수 있다.

해당 연구의 1차 평가변수는 독립된 평가 위원회에서 평가한 무진행생존기간(Progress-Free Survival, PFS)이며, 2차 평가변수는 연구자가 평가한 PFS와 OS이다. 해당 논문은 2015년 의학학술지인'란셋'에 게재됐다.

연구 결과, 1차 평가변수인 독립된 평가 위원회가 평가한 무진행생존기간의 경우, 브렌툭시맙 베도틴 치료군은 42.9개월, 대조군은 24.1개월로 나타났다. 추적 조사 기간의 중앙값은 2.5년이며, 이 때 위험비(hazard ratio)는 0.57로 나타나 브렌툭시맙 베도틴 치료군에서 질병 진행에 대한 위험비가 43% 감소하는 결과를 보였다.

-위험 비율이 43% 감소됐고, 무진행생존기간이 42.9개월 개선됐다는 것은 굉장히 고무적인 결과인 것 같다. 최소 1개 이상의 재발 위험 요소를 가지고 있는 환자를 대상으로 한 연구라고 알고 있는데, 이 1개 이상의 재발 위험 요소를 평가하는 다른 기준이 있는가?

환자가 진단을 받았을 당시 질환 예후 정도를 측정하는 국제예후인자(International Prognostic Scoring System, IPSS)를 기준으로 평가한 위험 지표이다.

국제예후인자에 따른 위험 요소(risk factor)는 질환 자체의 크기(mass) 정도, 혹은 B증상(B Symptom) 유무를 따지기도 한다. B 증상이란 반복되는 야간 발한, B 감염성 원인의 발열, 또는 특정 기간 동안 정상 체중 범위를 벗어나는 10% 이상의 체중 감소 현상 등을 일컫는 증상이다. 이런 요소들을 1개 이상의 재발 위험 요소로 정의한다.

사후 분석 결과(post hoc analysis)에서는 5가지를 위험 요소로 정의했다. 1차 치료(frontline therapy) 후 12개월 미만 내 재발 또는 불응, 구제요법(salvage therapy) 후 부분 관해(partial response) 또는 안정병변(stable disease)에 대한 최적 반응(best response), 자가조혈모세포 이식 전 재발 시 림프절외 질환(extranodal disease), 이식 전 재발 시 B 증상, 두 가지 이상의 구제요법 실행이 그것이다.

-공고요법은 ASCT 이후 자가조혈모세포이식 후의 치료 결과를 개선시키기 위한 요법으로, 매우 생소한 개념이다. 위험 요소가 있는 환자들을 대상으로 애드세트리스를 반드시 공고요법으로 권고해야 한다는 것이 학계의 전반적인 주장인지, 만약 그렇다면 이에 대한 근거가 있는지 궁금하다. 대부분의 ADC 약물이 고가이기 때문에 비용 효율적인 측면에서 권고되는 것인가?

두 가지 측면에서 설명할 수 있다. 우선 장기 추적 조사 결과에서 무진행생존기간이 장기적으로 유지된다는 것이 확인됐다.

2018년 혈액학 학술지인 '블러드(Blood)'에 게재된 5년 간의 장기 추적 조사 결과, 앞서 1차 발표 결과에서 나타난 5년간 무진행생존 비율이 브렌툭시맙 베도틴 투약 환자군에서 59%, 위약 투약군은 41% 정도로 나타나 장기 추적 기간 동안 더욱 큰 차이를 보이는 것으로 나타났다. 주요 유효성 지표가 장기간 유의미한 효과를 보인다는 것이 그 근거이다.

애드세트리스를 호지킨림프종이 이미 재발한 후에 투여하는 것보다, 재발하기 전에 이식 후 공고요법으로 투여하는 것이 결과적으로 월등히 치료 성적이 좋다. 이러한 결과는 생물학적으로 설명할 수 있는 차이다.

관해 상태에 있는 세포와 이미 질환이 재발된 상태의 세포를 대상으로 치료제 효과를 비교했을 때, 불응성의 세포가 재발 상태의 세포에 비해 더 좋은 치료 반응을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 즉, 생물학적으로 재발 상태의 세포와 관해 상태에 있는 세포가 치료제에 보이는 반응율이 다르기에 애드세트리스를 공고요법으로 권하는 것이다.

-5년 장기 추적 연구 중, 애드세트리스를 공고요법으로 썼을 때 재발하는 환자들의 비율은 어느 정도로 나타났는가?

5년 장기 추적 연구 결과, 브렌툭시맙 베도틴 투약군에서 무진행생존기간이 59%로 나타났기에 나머지 41%는 재발되었다고 볼 수 있다.

-그렇다면 재발을 겪는 41%에 해당하는 환자들에 대해서는 어떤 치료법이 있는가?

본 연구는 대조군에서 추가 치료를 허용하였는데 5년 장기 추적 연구 결과, 대조군에서 추가 치료를 받은 환자 중 87%가 애드세트리스를 투여 받았다.

애드세트리스 공고요법 이후 재발한 경우라면 언제 재발했는가, 즉 재발 시점이 치료 옵션 선택에 있어 중요한 기준이 된다.

치료 반응이 장기적으로 잘 유지되던 중 재발을 했다면 환자에게 다시 한 번 브렌툭시맙 베도틴 투약을 시도할 수 있지만, 만약 재발 시기가 매우 짧은 편에 속하는 환자라면 동일한 제제를 사용하는 것이 크게 의미가 없을 것이라는 생각이 든다.