식약당국이 발사르탄 복용 환자에 대한 영향 평가 결과 "복용 환자 10만명 중 국제기준 보다 낮은 약 0.5명에서 추가 암 발생 가능성이 있다"며 '위해 우려'가 매우 낮은 수준이라고 결과를 공개했다.

19일 식품의약품안전처(처장 류영진)는 모든 발사르탄 원료에 대한 NDMA(N-니트로소디메틸아민) 수거·검사를 실시하고 '발사르탄 복용환자 암 발생 가능성 등 영향평가 결과와 추가 조사 현황'을 발표했다.

◆심평원 실제 복용 환자·기간 자료 기반, ICH M7 가이드라인 방식 산출

이번 영향평가는 건강보험심사평가원이 제공하는 NDMA 함유 발사르탄 의약품 처방자료를 기반으로 실제 환자의 복용 실태를 반영하고 개인별 추가 발암 가능성을 평가하는 식으로 이뤄졌다.

식약처는 "NDMA가 검출된 화하이사 발사르탄 사용 완제의약품을 실제로 복용한 환자의 개인별 복용량과 복용 기간을 토대로 발암 가능성이 얼마나 높은지 계산했다"고 밝혔다.

결과적으로 "추가로 암이 발생할 가능성은 무시할 만한 정도의 매우 낮은 수준"이라는 발표다. 국제 의약품규제조화위원회(ICH) 가이드라인에서는 평생 평균적으로 암이 발생할 수 있는 확률에 더해 10만명 중 1명 이하에서 추가 암 발생 가능성이 있는 것으로 보고 있다. 이번 식약처 평가 발표 수치는 이보다 낮은 10만명 중 0.5명이다.

식약처는 2015년 국가암등록통계를 근거로 국내 연간 암 발생 환자는 10만명 중 421.24명이라고 전했다.

다른 사르탄 계열에 대한 NDMA·NDEA 검사를 단계적으로 진행한 결과에서는 제지앙화하이사의 로사르탄 완제품 1개 제조번호에서 NDEA(N-니트로소디에틸아민) 잠정 관리기준을 미량 초과한 정도로 검출됐지만, 인체 위해 우려가 거의 없는 수준으로 나왔다고 덧붙였다.

NDMA와 NDEA는 니트로소민아류 물질로 WHO국제 암연구소(IARC)가 인간에게 발암 물질로 작용할 가능성 있는 2A 등급으로 분류하고 있다.

◆사르탄 계열 NDMA·NDEA 검출 여부 단계적 조사 중…일양 로자탄정 기준 넘어

식약처는 국내 유통 중인 사르탄 계열 의약품에서 NDMA와 NDEA 검출 여부도 단계적으로 조사하고 있다.

이번 조사에서 2014년 이후 수입·유통된 화하이사의 로사르탄(원료 8개사 8품목, 완제 71개사 140품목)의 전체 제조번호를 검사한 결과 NDMA는 나오지 않았다.

다만 완제약인 일양약품 '일양로자탄정'의 1개 제조번호에서 잠정 관리기준(0.27ppm)을 벗어난 0.397ppm이 검출된 것으로 확인됐다.

식약처는 0.397ppm을 기준으로 해당 제품 1일 최고 용량인 100mg을 유효 기간인 3년간 복용했다고 가정할 경우, 추가 발암 가능성은 10만명 중 0.06명이라고 설명했다. "ICH 가이드라인에 따르면 인체에 미치는 위해 우려는 거의 없는 수준이다"는 발표다.

또한 "해당 제품 유효기간이 오는 23일 만료될 예정으로 현장 점검 결과 약국에서도 더 이상 조제와 판매가 이루어 질 가능성은 없음을 확인했다"고 밝혔다. 이어 "해당 제조업체가 재발방지 등 후속 조치를 하도록 했다"고 덧붙였다.

해당 제품에 대한 제조번호는 15004이며 유효기간은 2018년 12월 23일까지다.

화하이사에서 수입한 사르탄 계열 원료의약품 중 이르베사르탄(원료 2개사 2품목, 완제 10개사 21품목)과 올메사르탄(원료 3개사 3품목, 완제 6개사 17품목)은 NDMA와 NDEA 모두 잠정 관리 기준 이하로 나타났다.

발사르탄 의약품 전체에 대한 NDEA 검사 결과에서는 퀴미카 신테티카(Quimica Sintetica, 스페인)의 1개 원료약에서 NDEA 잠정 관리기준을 초과한 것으로 확인됐지만 앞선 NDMA 검출로 이미 판매 중지 등이 조치된 상태다.

식약처는 해외 안전성 정보가 입수된 인도 헤테로사 로사르탄과 인도 아우로빈도의 이르베사르탄은 "NDMA와 NDEA가 잠정 관리기준 이하이거나 국내 수입 실적이 없는 것으로 조사됐다"고 밝혔다.

◆NDMA 검출 발사르탄 복용환자 발암 가능성 평가 근거

식약처는 이번 발표에서 제지앙화하이의 발사르탄 고혈압치료제를 실제 복용한 환자 38만1391명에 대한 개인별 복용량과 복용 기간을 기반으로 근거를 산출했다. ICH M7 가이드라인 방법을 적용했다.

ICH M7 가이드라인에는 가장 민감한 동물실험(암컷 랫드의 담관낭종양)의 TD50(동물실험 중 50%에서 암이 발생하는 농도)을 이용해 1일 섭취 허용량(96 ng/일)을 산출하도록 돼 있다. 식약처는 환자별 1일 복용량과 발사르탄 의약품 복용 기간을 적용해 추가 발암 가능성을 계산한 것이다.

앞서 중간 발표를 통해 제시한 추가 발암 가능성 산출 근거인 10만명 중 약 8.5명(1만1800명 중 1명)은 1일 최고 용량 320mg을 3년 간 복용한 경우의 시나리오를 적용해 계산했다.

그러나 이번에는 실제 심평원으로부터 해당 제품을 복용한 환자의 복용 실태를 기반으로 산출해 그 정확성을 더 했다.

식약처는 "이는 식약처가 처음 시도한 방법"이라며 "미FDA와 유럽EMA 등도 동일하게 ICH M7 가이드라인을 적용하고 추가 발암성 평가를 수행해 1일 최고용량(320mg)을 4~7년 장기 복용한 경우를 평가 발표한 것"이라고 덧붙였다.

심평원으로부터 받은 자료에 따르면 실제 복용 환자 중 1일 40~80mg 복용자가 70.3%였다. 대부분 320mg보다 저용량을 처방받은 것이다. 즉, 1일 160~320mg의 고용량을 2~3년 장기 복용한 환자는 0.03%로 추가 발암 가능성이 낮아졌다는 설명이다.

◆NDEA 검출 로사르탄 인체 영향평가 근거

이번에 새로 확인된 것은 일양약품 로사르탄 완제약 '일양로자탄정(2014년 수입·유통, 제지앙화하이사)에서 NDEA 잠정 관리기준(0.27ppm)을 넘은 0.397ppm이 검출된 것이다.

이에 대해 식약처는 로사르탄 최고용량인 100mg을 3년간 복용한 경우를 가정해 산출해도 추가 발암 가능성은 10만명 중 0.06명이라며 우려할 수준이 아니다고 했다.

NDMA처럼 실제 복용량과 기간을 반영하면 추가 발암 가능성은 더 낮아질 것으로 보고 있다.