길리어드의 베믈리디(테노포비르AF)와 일동제약의 베시보(베시포비르)가 새로운 B형간염치료 가이드라인에서 1차치료제로 권고됐다.

대한간학회는 지난 24일 서울 서대문구 그랜드힐튼호텔에서 열린 추계학술대회에서 만성 B형간염 환자의 관리방안을 제시하는 가이드라인을 공개했다. 이번 가이드라인은 대한간학회가 2004년 최초 제정한 데 이어 2007년과 2011년, 2015년 총 3차례 전면개정을 거친 4차 개정판이다.

학회는 지난 10월 '2018년 만성 B형간염 진료 가이드라인 개정 공청회'를 통해 최종 의견수렴을 마치고 학술대회 현장에서 가이드라인 최종본을 공표했다. B형간염 환자의 진료를 담당하는 일선 의료진의 질환 이해를 돕고, 구체적이고 실질적인 의학정보를 제공한다는 취지다. 임형준 가이드라인 개정위원장(고대안산병원 소화기내과)이 '2018 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인' 세션에서 직접 발표를 맡았다.

◆신약 2종,신기능·골밀도 감소 환자에서 유용= 현재 국내에서 만성 B형간염 성인 환자에게 사용할 수 있는 경구용 항바이러스제는 바라크루드와 같은 엔테카비르 성분 약제와 비리어드 등 테노포비르DF 성분 약제, 테노포비르AF, 베시포비르, 라미부딘, 텔미부딘, 클레부딘, 아데포비르 등 총 8종이다.

그 중 내성발현에 대한 유전자 장벽이 높은 엔테카비르와 테노포비르DF, 테노포비르AF, 베시포비르 4종이 B형간염e항원(HBeAg) 양성 및 음성 만성 B형간염 환자의 1차치료제로 권고됐다. 근거수준과 권고등급 모두 A1등급이다.

이번 가이드라인의 권고등급과 근거수준은 수정된 GRADE(Grading of Recoommendations, Assessnet, Development and Evaluation) 체계를 따랐다. 근거수준 A는 후속연구를 통해 해당 연구에 대한 평가가 바뀔 가능성이 낮아, 근거 수준이 높다는 의미다. 권고등급 1은 연구 결과의 임상적 파급효과와 사회경제적 측면 등을 종합적으로 고려했을 때 일반화해 적용할 수 있을 만큼 강하게 권고한다는 뜻을 담고 있다. 가이드라인의 모든 권고사항은 근거수준과 권고등급에 따라 근거수준 A~C, 권고등급 1, 2로 분류된다.

가이드라인에서 최근 발매된 새로운 약물들이 신기능이나 골밀도가 저하된 환자의 치료약제로 긍정적인 평가를 받았다. 아데포비르나 테노포비르DF를 장기간 투여할 경우 신기능저하와 골밀도감소가 유발될 수 있으므로 기저질환 또는 위험인자를 동반했거나 치료 중 악화 소견이 보이면 즉각 치료방침의 변화가 필요하다는 게 학회의 의견이다.

새로운 가이드라인에 따르면 신기능감소 또는 골대사질환이 있거나 질환 위험이 있는 경우 초치료 단계에서 경구용 항바이러스제를 결정할 때 테노포비르DF보다는 엔테카비르, 테노포비르AF, 베시포비르가 우선 추천된다(B1). 기존에 테노포비르DF를 복용 중인 환자가 신기능 또는 골밀도 감소를 보이거나 위험성이 있는 경우 테노포비르AF, 베시포비르 또는 엔테카비르로 전환할 수 있다(B1).

단, 테노포비르AF는 크레아티닌 청소율(CrCl)이 15mL/min 미만인 경우, 베시포비르는 크레아티닌 청소율 50mL/min 미만인 경우, 테노포비르DF는 크레아티닌 청소율 10mL/min 미만이고 신대체요법을 시행하지 않는 경우에 추천되지 않는다(B1).


임 위원장은 "테노포비르DF의 경우 2001년부터 에이즈(HIV) 약제로 사용됐고, 2008년 B형간염 치료제로 승인되면서 장기간 사용경험이 축적됐지만 특정 환자군에서 신기능저하와 골밀도 감소 등을 유발하는 것으로 보고됐다"며 "이미 만성 신부전이 발생했거나 사구체여과율이 낮고, 골밀도 감소 소견을 보이는 고령 환자에서는 테포포비르DF의 사용을 신중히 고려해야 한다"고 설명했다.

임 위원장은 테노포비르AF 성분의 베믈리디에 대해 "기존 테노포비르DF와 같은 기전으로 전신 농도를 90% 이상 낮췄음에도 유사한 항바이러스 효과를 보이고 신장과 뼈에 미치는 영향이 적다"고 소개했다. 국내에서 개발된 베시포비르에 대해서는 "비록 임상데이터가 많진 않지만 신장과 뼈에 미치는 영향이 적고 테노포비르DF와 유사한 효과를 보인다"는 평가를 내렸다.

◆베믈리디, 업그레이드됐지만...장기 데이터 부족= 테노포비르AF와 베시포비르, 2종의 신약은 이 같은 장점에도 불구하고 기존 약제에 비해 장기간 효과와 안전성이 부족하다는 점에서 아쉽다는 평가를 받았다. 향후 장기 안전성에 대한 데이터가 추가 반영돼야 한다는 의견이다.

가이드라인에 따르면 간이식 후 항바이러스치료를 받는 환자에게는 바이러스 억제력이 강력하고 약제 내성이 적은 엔테카비르와 테노포비르DF가 권고된다(B1). 만약 약제 내성이 있는 환자라면 약제 내성 가이드라인을 따르라고 명시했다(B1).

B형간염표면항원(HbsAg) 양성으로 고형장기 또는 조혈모세포를 이식받은 수혜자들에게는 예방적 항바이러스 치료가 시행돼야 하는데, 이 때 엔테카비르나 테노포비르DF를 우선적으로 선택하라고 권고한다(B1).

임산부 또는 임신을 준비 중인 환자가 항바이러스치료를 시작할 때나 기존에 경구용 항바이러스제를 복용 중인 환자가 임신 사실을 알게 됐을 때도 치료약제로 테노포비르DF가 권고됐다(B1). 소아청소년 만성 B형간염 환자에게는 엔테카비어, 테노포비르DF 또는 페그인터페론알파2a가 권고된다(A1).


이론상 베시포비르가 테노포비르DF와 같은 기전을 가진 약제로 간세포 내에서 효과적으로 대사돼 적은 용량으로도 유사한 항바이러스 효과를 보이고, 신장과 뼈에 미치는 영향이 작다고 알려졌지만, 간 등 고형장기와 조혈모세포 이식 환자, 임산부, 소아청소년 환자 등에 대한 장기 데이터를 갖추지 못했기 때문이다.

이날 세션의 좌장을 맡은 연세의대 이관식 교수(강남세브란스병원 소화기내과)는 "테노포비어AF가 기존 약제의 부작용을 개선한 약이라 환자들에게 많이 사용하고 싶은 욕심은 있지만 간 등 장기이식 환자와 임산부, 비대상성간경변 환자 등에게는 권고되지 않는다"며 "진료현장에서 항바이러스제를 선택할 때 그 부분을 기억해야 한다"고 당부했다.

◆내성 관리 강조...모니터링 간격·방법은 달라져= 신약 2종의 추가로 인해 약제 내성 관리전략도 일부 변화가 생겼다.

경구용 항바이러스제 치료 중 간기능검사와 혈청 HBV DNA 모니터링을 통해 바이러스반응을 확인할 것을 강조한 점은 기존 가이드라인과 동일하다. 가이드라인에 따르면 내성 돌연변이 발생 예방 차원에서 최초 항바이러스 치료를 시작할 때부터 내성 발생 가능성이 적은 약제를 선택해야 하지만, 부득이 바이러스 돌파가 발생했을 때는 환자의 약물 순응도를 확인하고 약제 내성검사를 시행해야 한다(A1).

다만 혈청 HBV DNA 모니터링 간격은 기존 1~3개월에서 1~6개월로 소폭 달라졌다.

임 위원장은 "신약 등장 이후 내성이 개선되면서 모니터링 기간을 조정했다"며 "간기능검사와 혈청 HBV DNA를 1~6개월 간격으로 검사하고, HBeAg과 anti-HBe는 3~6개월 간격으로 검사할 수 있다. 치료반응 예측과 종료시점 결정에 도움을 줄 수 있는 HBsAg 정량검사를 고려할 수 있다는 내용도 추가했다"고 말했다.

바이러스 돌파가 관찰되고 유전자형 내성이 확인될 경우 추가 악화를 막기 위해 가급적 빨리 내성치료를 시작해야 하는데, 이 때 추천되는 약물은 기존 약제에 따라 달라진다.

라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘 등 뉴클레오시드 유사체 내성이 발생한 만성 B형간염의 경우 테노포비르 단독치료 전환이 권고된다(A1). 엔테카비르 내성이 발생했을 때에는 테노포비르 단독치료로 전환하거나 추가할 수 있다(A1).

아데포비르 내성이 발생한 환자는 테노포비르 단독치료로 전환하거나 테노포비르+엔테카비르 병합치료로 전환하도록 권고했다(A1). 만약 테노포비르 제제 복용 중 내성이 발생했다면 엔테카비르 추가가 권고된다(B1).

다약제 내성이 발생한 만성 B형간염 환자는 테노포비르+엔테카비르 병합치료 또는 테노포비르 단독치료로 전환하도록 권고했다(A1).

그 밖에도 간기능수치 ALT와 AST 2가지 중 ALT 정상화만을 임상적 치료목표로 제시했다는 점이 기존 가이드라인과 중요한 차이를 보였다. 남성의 경우 ALT 34IU/L, 여성은 30IU/L가 기준이다.

임 위원장은 "국민건강보험공단의 빅데이터 분석을 토대로 ALT 목표수치를 설정했다. 상대적으로 근거가 미약한 AST를 치료기준에서 제외하고 ALT만을 기준으로 남겨뒀다"며 "향후 진료 방침에 영향을 줄 수 있는 새로운 연구 결과가 발표되거나 새로운 항바이러스제의 개발로 개정이 필요하다고 판단되면 학회 차원에서 일부 또는 전체 재개정을 검토하겠다"고 밝혔다.