TNF-α억제제는 자가면역질환의 패러다임을 전환한 약물이다.

류마티스관절염을 넘어 TNF-α 억제제는 강직성척추염, 건선, 건선성관절염 등 다양한 영역에서 적응증을 확보, 주요 치료옵션으로 자리잡았다.

하지만 여전히 미충족 수요는 있다. TNF-α 억제제로 질환 관리에 실패하는 환자가 존재하기 때문이다. 따라서 다수 제약회사들은 TNF-α 억제제 이후 대안 개발에 집중하고 있다.

대표적인 질환이 크론병과 궤양성대장염이다. 이들 염증성 장질환은 관해를 최대한 오래 유지하는 것이 치료 목표이나, 이를 달성하기는 쉽지 않다. 전세계적으로 아직까지 고통받는 환자 수가 약 5백만명 , 국내의 경우 6만여명 으로 추산되고 있다.

항인테그린제제 '킨텔레스(베돌리주맙)'는 이같은 염증성 장질환에서 TNF-α 억제제 실패 환자에 대한 옵션으로 주목받고 있다. 이 약은 임상을 통해 관해를 넘어, '장점막 치유' 가능성을 제시하기도 했다.

최근 내한한 로랑 페이랭-비룰레(Laurent Peyrin-Biroulet) 차기 유럽 크론병 및 궤양성대장염학회(ECCO, European Crohn's and Colitis Organization) 회장(프랑스 낭시대학병원 소화기내과 교수)은 "킨텔레스의 임상결과에서 보여진 60%를 넘긴 점막치유 효과는 다른 치료 옵션에선 볼 수 없었던 매력적인 수치다"라고 말했다.

실제 지난해 발표된 킨텔레스의 리얼월드 데이터에 따르면 양성 대장염의 경우 TNF-알파 억제제와 비교해 킨텔레스 치료군에서 12개월 누적 점막치유 효과가 73%, 임상적 관해율은 54%가 높았다.

또 킨텔레스의 크론병 치료 효과는 글루코코르티코이드, 면역억제제, TNF-α 억제제 등 하나 이상의 기존 치료에 반응 또는 내약성이 없는 중등도-중증 크론병 환자를 대상으로 진행된 GEMINI II 임상과 TNF-α 억제제 실패 환자를 대상으로 진행된 GEMNI III 임상에서 확인됐다.

두 임상의 분석 결과, TNF-α 억제제 실패 환자 중 킨텔레스를 투여받아 6주차에 반응을 보인 군의 약 28.7%가 52주차에 임상적 관해에 도달한 반면, 위약 투여군은 12.8%를 기록해 유의한 차이를 보였다.

다만 킨텔레스는 반응률을 확인하는데까지 소요되는 시간(3~6개월), 1차치료제 적정성 등 처방전략에 대해서는 논의가 더 필요하다.

다음은 로랑 페이랭-비룰레 교수와의 일문일답이다.

-킨텔레스 1차요법 가능성에 대해 어떻게 생각하는가?

킨텔레스는 TNF-α억제제 실패 환자 뿐 아니라 초기 치료 환자에게도 좋은 대안이라고 생각한다.

개인적으로 킨텔레스를 먼저 사용하는 것을 희망하지만, 한국과 프랑스는 그런 상황이 아니다. 왜냐하면 1차 치료제로 급여를 적용 받아 사용하기 위해서는 여러 국가적 상황, 약가 비용 등을 고려해야 하기 때문이다.

데이터 및 이론적으로 생각했을 때에는 우수한 효과와 안전성 프로파일을 지닌 킨텔레스가 1차 치료제로써 사용되기에 충분하다고 생각한다(킨텔레스는 현재 65개국에 출시되어 있고, 우리나라를 제외한 64개국에서는 1차로 허가돼 있다.).
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-사실 TNF-α억제제 실패 환자에서 킨텔레스의 반응률은 30% 정도이다. 2차옵션 자체가 고무적이란 것은 알겠지만 킨텔레스는 2차보다 1차치료제로써 더 유용한 것 아닌가?

프랑스에서는 TNF-α억제제를 사용했을 때 크론병의 경우 50%, 궤양성 대장염의 경우 15%의 환자가 치료에 실패하고 있다. 그러므로 이러한 환자들에게 킨텔레스라는 옵션이 있다는 것은 큰 장점이다.

-TNF-α억제제 실패에 환자에 대해 타 TNF-α억제제로 처방을 바꾸는 것과 킨텔레스를 처방하는 것은 어떻게 다른가?

관건은 이전에 몇 개의 TNF-a 억제제를 사용했는지 여부이다.

데이터에 따르면 2종, 3종, 4종 이상의 TNF-α억제제에 실패한 경우에는 이후 킨텔레스를 사용했을 때 그 효과가 감소한다. 따라서 1개의 TNF-α억제제에 실패했을 때 킨텔레스를 사용하는 것을 권장한다.

1차요법에서 TNF-α억제제와의 자웅과 관련해서는 2019년 3월 직접 비교 연구 결과 발표가 예정돼 있다. 해당 연구에 결과를 지켜봐야 한다.

-킨텔레스의 단점은 반응률 확인까지 시간이 걸린다는 것이다. 치료 지속 여부를 결정하기까지 어느정도의 시간을 지켜보는 것이 적절한가?

반응평가 기간이 한국은 크론병, 궤양성 대장염 모두 14주인 것으로 알고 있는데, 적절하지 않다. 현재 킨텔레스 투여 환자 200여명을 통한 경험에 비추어 볼 때, 궤양성 대장염이라면 최초 3개월이 되었을 때 적어도 어떤 효과를 확인해야 한다. 만약 어떠한 효과도 없다면 투여를 중단하는 것이 맞다.

반면 크론병의 경우 처음에는 궤양성 대장염과 마찬가지로 3개월이라는 기준을 적용했으나, 결과적으로 이는 실수였다. 3개월차에 부분적, 낮은 효과를 보였지만 6개월, 1년째에 좋은 반응을 보인 환자들을 많이 봤기 때문이다. 심지어 6개월, 12개월 이후에 효과가 나타나는 크론병 환자들도 있었다.

-그렇다면 킨텔레스 투여 후 6개월을 지켜 본 환자가 반응이 없다면, 해당 환자는 치료기간의 손실을 감수해야 한다.

크론병과 관련해 6개월간 반응을 기다리는 중이라면, 가교적인 치료로 전신 스테로이드 치료가 가능하다.

만약 TNF-a 억제제 치료 실패 후 킨텔레스를 6개월간 사용했지만 반응이 없을 수 있는데, 현재 다음 세대 치료제에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 추후 JAK억제제, IL-23 억제제 등이 개발되어 환자들에게 추가 옵션을 제공할 것으로 생각된다. 지금 단계에서는 스테로이드, 면역조절제, 수술 등을 포함해 마치 요리를 하듯이 환자의 치료를 최적화하기 위한 여러가지 접근을 하고 있다.