"내성 없는 항바이러스제란 존재하지 않는다"

리버위크(The Liver Week 2017) 3일차인 24일 플레너리 세션에서 공개된 서울의대 이정훈 교수의 강의 결론이다.

이날 발표는 지난 8년간 내성이 전무하다고 자부해 온 '비리어드'의 내성 사례가 처음 공개되는 자리였다. 대회 개최 전부터 내성건수와 환자의 임상특성, 변이 유형 등에 대해 관심이 쏟아졌음은 물론이다.

발표에 따르면 서울대병원 외래에서 비리어드를 처방 받아온 만성 B형간염 환자들 가운데 3명에게서 4개의 돌연변이가 발견됐다. 분석 결과 내성발현율이 13배 이상 증가했다는 보고다.

비교적 안전하다는 인식을 받았던 테노포비어조차 내성으로부터 자유롭지 못하다는 정황이 포착됨에 따라, 길리어드가 야심차게 출시한 B형간염 신약 '베믈리디'도 내성 혐의를 피할 수 없게 됐다.

3중이 아닌 4중 돌연변이…열흘 전 3번째 환자 발견

24일 이정훈 교수의 발표 제목은 어플리케이션을 통해 공개됐던 초록 내용과는 조금 달랐다.

당초 '만성 B형간염 환자에서 테노포비어의 내성을 만드는 3중 돌연변이 확인(Identification of a Triple Mutation that confers Tenofovir Resistance in chronic Hepatitis B patients)'으로 알려졌지만, 3중이 아닌 4중 돌연변이였던 것.

학회가 시작되기 열흘 전쯤에 내성이 의심되는 추가 환자가 출현함에 따라, 내성 여부를 확정하기 위한 실험을 진행 중이라는 설명이었다. 특이하게도 비리어드를 복용하기 전까지 약물치료 경험이 없었던 naive 환자여서 더욱 신중을 기하고 있다.

이 교수는 "실험실적인 방법으로 내성이 확증된 2명은 정기적으로 외래내원하며 순응도가 잘 유지되고 있는 50~60대 환자들"이라며, "여러 종류의 약물을 거치면서 내성을 키운 경우로 바라크루드 내성도 가지고 있었다"고 소개했다.

반면 "3번째 환자는 최근 발견된 케이스여서 실험을 진행하는 단계다. 내성 여부가 확실친 않지만 처음부터 비리어드를 처방받았고 순응도가 좋았음에도 의심되는 사례여서 주의깊게 관찰하고 있다"고 덧붙였다.

2명의 경우 실험적으로도 바이러스 조절이 안된다는 확인을 마친 상태라, 내성이 분명하다. 환자의 B형간염바이러스(HBV) DNA 가운데 DNA 중합효소(polymerase) 부위에 있는 4개 사이트(rtS106C, rtH126Y, rtD134E, rtL269I)가 비리어드 내성에 해당하는데, 13배까지 발현율이 올라가는 완벽한 내성이라고 설명했다.

극소수 환자…"진료지침 바꿀 가능성은 희박"

단, 이 교수는 "극소수 환자에게서 발견된 사례기 때문에 일반화하기엔 무리가 있다"며 신중한 태도를 보였다.

서울대병원에 내원하는 B형간염 환자를 대략 3~4000명으로 가정하더라도 그 중 2명 또는 3명이기 때문에 0.1% 이하의 확률에 불과하다는 이유다.

이 교수는 "세계 최초로 비리어드의 내성이 보고됐다는 점에서 상징적 의미가 크다"며, "유일하게 내성이 없다고 알려졌던 약이지만 기록이 깨졌다. 내성이 없는 항바이러스제는 존재하지 않는다. 테노포비어도 예외가 아니다"라고 강조했다.

모든 항바이러스제는 내성을 유발할 수 있으므로 처음부터 검증된 약물을 처방하되, 치료기간 중 환자를 신중하게 모닝터링해야 한다는 메시지다.

아직까진 테노보피어 단독만으로도 다재내성 B형간염바이러스 치료가 효과적이란 연구 결과들이 더 많기 때문에 비리어드와 바라크루드 등의 병용요법이 권고될 가능성도 희박하다는 입장도 밝혔다.

현재 비리어드 내성이 확인된 B형간염 환자들은 마땅한 대안이 없는 상태다. 다행히 이번 연구에선 코어길항제(core inhibitor)가 비리어드 내성 바이러스에 효과적이란 결과가 확보됐는데, 상용화 되려면 몇년을 더 기다려야 한다.

이 교수는 "내성이 생긴 환자에게 비리어드와 제픽스, 바라크루드와 비리어드 병용조합까지 시도해봤지만 조절이 불가능했다"며, "페그 인터페론 알파 치료를 시도해볼 수 있을 것이다. 연구개발 단계인 코어길항제가 대안이 될 수 있을 것으로 기대한다"고 말했다.

테노포비어 내성…"베믈리디도 마찬가지"

향후 시장반응은 특허만료가 임박해진 '비리어드'보다 갓 허가를 받은 '베믈리디'에 쏠릴 가능성이 높다.

"베믈리디가 비리어드와 같이 강력한 항바이러스 효과를 나타내고, 내성발현율 0%에 뼈와 신장 이상반응을 줄였다"고 홍보하고 있는 길리어드는 내성 부분에 관한 수정이 불가피한 상황에 처하게 됐다.

이 교수 역시 "실제 간세포에 작용하는 물질은 테노포비어로 동일하기 때문에 베믈리디와 비리어드의 내성 발생 위험은 다르지 않다"고 단언했다.

한편 학회장에서 만난 서울의대 김윤준 교수는 "비리어드 내성 사례는 임상적 의미가 크다고 본다"며, "TAF도 내성으로부터 자유로울 수 없다. 개인적으론 테노포비어 성분이 약물상호작용이 많고 TAF가 소변으로 혈당(glycosuria) 배출을 증가시킨다는 보고가 있어 엔테카비르의 활용성이 뛰어나다고 생각한다"는 견해를 밝혔다.

이번 결과가 공개된 뒤 B형간염 치료제 처방에 어떤 변화가 일어날지 주목된다.