당뇨병 치료의 최신 경향 [상] DDP-4 치료제

◆다크호스 'DPP-4 억제제'의 출현= 2000년대 들어 경구혈당강하제 시장에는 또 한번 변화의 바람이 일었다.

치아졸리딘디온(TZD)의 안전성 논란 이후 메트포르민과 설포닐우레아(SU)의 독주가 지속되던 판국에 제동을 건 신흥강자가 나타났다.

체내 인크레틴 호르몬의 분해를 억제함으로써 혈당조절에 관여하는 새로운 기전의 약물, DPP-4 억제제의 등장이다.

DPP-4 억제제의 작용기전은 GIP, GLP-1 같은 인크레틴 호르몬의 기능을 알고나면 이해하기 쉽다.

GLP-1의 생리작용은 포도당 의존적으로 일어나는데, 인슐린 분비는 증가시키고 글루카곤 분비를 억제하는 한편 베타세포 보호 효과를 나타내는 것으로 알려졌다. 약리용량을 투여할 경우 식욕억제와 위배출시간 지연시킴으로써 체중감소도 기대할 수 있다.

즉 제 2형 당뇨병에게 GLP-1 또는 GLP-1 유도체를 적용하면 치료 효과를 나타낼 수 있음이 밝혀진 것이다.

GLP-1 수용체 작용제와 DPP-4 억제제가 같은 인크레틴 계열 약물로 분류되는 것도 이러한 공통기전 때문이다. 인크레틴 계열 중 DPP-4 억제제는 GLP-1의 분해효소인 DPP-4와 결합해 GLP-1과 GLP의 분해를 저해하는 작용을 한다．

시타글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴, 제미글립틴 등은 DPP-4의 촉매영역과 비공유결합을 형성하고, 빌다글립틴과 삭사글립틴은 공유결합을 통한 효소-억제제 복합체를 형성한다는 결합방식의 차이는 있지만 DPP-4에 가역적, 경쟁적으로 부착해 억제 효과를 나타낸다는 원리는 동일하다.

DPP-4 억제제는 췌장을 직접 자극하지 않고도 혈당조절에 관여하는 인체 메커니즘을 조절함으로써 저혈당, 체중증가 등 기존 치료제의 이상반응을 획기적으로 줄였다. 특히 비슷한 계열인 GLP-1 수용체 작용제보다 가격이 저렴하고 경구용제라는 장점을 내세워 무서운 기세로 당뇨병 치료제 시장을 장악해 나가고 있다.

대한당뇨병학회와 미국당뇨병학회(ADA), 유럽당뇨병학회(EASD) 등 주요 가이드라인은 이제 메트포르민 이후 2차약제로 SU 대신 DPP-4 억제제를 적극 권고하고 있으며, 진단 당시부터 당화혈색소(HbA1c)가 높은 환자 등 경우에 따라서는 초기부터 메트포르민과 병용 또는 1차약제로도 사용 가능하다.

덕분에 경쟁 열기도 치열하다. 국내 시장에도 2008년 말 가장 먼저 출시된 자누비아(시타글립틴)를 필두로 가브스(빌다글립틴), 온글라이자(삭사글립틴), 트라젠타(리나글립틴), 제미글로(제미글립틴), 네시나(알로글립틴), 테넬리아(테네리글립틴), 가드렛(아나글립틴)에 이어 최근 슈가논(에보글립틴)까지 총 9개 제품이 포진했다.

각각 자누메트, 가브스메트, 콤비글라이즈, 트라젠타듀오, 제미메트, 네시나메트, 테넬리아엠, 가드메트, 슈가메트라는 제품명으로 메트포르민을 장착한 2제 복합제까지 출시를 마친 상태다．이러한 시장 상황은 DPP-4 억제제에 대한 임상현장의 수요를 반영하는 지표라고도 보여진다.

권혁상 여의도성모병원 내분비내과 교수는 "ACCORD 연구 이후 지나친 혈당조절보다 저혈당, 체중증가 등 부작용 위험이 적은 안전한 약을 선호하는 경향이 많아졌다"며 "단일 약제만으로 혈당이 충분히 조절되지 않을 때 메트포르민의 작용기전과 상이하면서도 시너지 효과를 낼 수 있는 DPP-4 억제제가 선호되고 있다"고 설명했다.

◆DPP-4 억제제에 찾아온 '심부전 논란'...진행형= 이처럼 잘 나가던 DPP-4 억제제에도 위기는 찾아왔다. DPP-4 억제제를 장기 복용한 환자들에게서 심부전 발생 위험이 높다는 의혹이 제기된 것이다.

사건의 발단은 2013년 유럽심장학회(ESC 2013)에서 발표된 SAVOR TIMI 53 연구였다.

미국 식품의약국(FDA)은 아반디아(로시글리타존)의 안전성 논란 이후 당뇨병 신약에 대한 심혈관계 안전성 검증을 필수조건으로 요구하고 있는데, 이를 검증하기 위해 진행된 SAVOR TIMI 53 연구에서 온글라이자(삭사글립틴) 투여군의 심부전 입원율이 위약군보다 27% 높게 나타났다(3.5% vs 2.8%).

심부전 또는 만성신부전 병력이 있거나 나트륨이뇨펩타이드(natriuretic peptide) 수치가 증가된 환자일수록 위험도가 증가하는 경향을 보인다(Circulation 2014;130:1579-88).

네시나(알로글립틴)의 EXAMINE 연구는 통계적 차이는 없었지만 네시나군에서 심부전 입원율이 위약군보다 높게 나타나(3.1% vs. 2.9%) 심부전 의혹을 온전히 떨쳐버리지 못했다(Lancet 2015;385:2067-76).

이에 FDA는 두 연구를 근거로 지난 2014년 심부전 발생 위험이 높은 환자들에게 DPP-4 억제제 사용을 주의해야 한다는 안전성 서한을 냈고, 불과 며칠 전인 4월 5일자로 온글라이자(삭사글립틴)와 네시나(알로글립틴) 두 약물의 제품 라벨에 심부전 증가 가능성을 추가한다고 밝혔다.

다행히 동일 계열의 자누비아(시타글립틴)는 2015년 유럽심장학회(ESC 2015)에서 발표된 TECOS 연구(NEJM 2015;373:232-42)를 근거로 이번 조치에서 빠졌다.

그러나 국내 전문가들 사이에서는 이 같은 상황을 전체 DPP-4 억제제 계열로 확대 해석해서는 안 된다는 의견이 지배적이다.

김대중 아주대병원 내분비내과 교수는 "DPP-4 억제제가 심부전 위험을 올린다는 자료도 있지만 아니라는 근거도 많은데 왜 그런 결정을 했는지 모르겠다"며 "주의는 하되 그대로 따를 필요는 없다"고 말했다.

SAVOR TIMI 53 연구를 예로 들어보면 온글라이자군과 위약군의 심부전 입원율이 0.7% 차이가 난다. 1000명 중 7명 꼴로 증가하는 셈인데, 상대위험도 27% 라는 수치가 발생률이 낮을 때는 아주 작은 부분이 될 수 있다는 것이다.

김대중 교수는 "실제 진료현장에서 DPP-4 억제제나 GLP-1 수용체 작용제 같은 인크레틴 계열 약물을 사용해 심부전 위험이 증가하는 것은 다른 문제"라면서 "국내 근거를 마련하기 위해 건강보험공단과 DPP-4 억제제의 심혈관계 안전성을 검증하기 위한 연구를 진행 중이다. 시작 단계지만 두어달 뒤 결과가 나오게 되면 보다 명쾌한 답변을 제시할 수 있을 것"이라고 전했다.

권혁상 여의도성모병원 내분비내과 교수 역시 "DPP-4 억제제의 사용 경험이 10년가량 쌓이면서 몰랐던 위험들이 밝혀지는 것뿐, 못 쓸만한 부작용은 아니다"라며 "임상연구와 실제 현장은 다르다. 주의해서 사용하되 DPP-4 억제제 계열 전체의 문제인지 특정 약제의 문제인지는 지켜볼 필요가 있다"는 의견을 냈다.