다케우치 츠토무 게이오대 류마티스내과 교수
송영욱 서울대학교병원 류마티스내과 교수

류마티스관절염 치료에 사용되는 TNF-알파억제제는 최근 처방의약품 시장에서 두드러지게 성장가도를 달리는 대표적 제품군이다.

실제 TNF-알파억제제는 2012년 전년대비 42% 매출성장을 기록했다. 이는 상위 50개 제품군중 가장 높은 성장률이다.

일괄 약가인하 여파로 지난해 대부분 의약품 매출 성장세가 둔화되거나 감소세를 보이고 있는 상황에서 이같은 결과는 고무적이다.

해당 시장은 그간 애브비의 '휴미라(아달리무맙)', 화이자의 '엔브렐(에타너셉트)', 얀센의 '레미케이드(인플릭시맙)' 등 3개 품목이 이끌어 왔다. 하지만 앞으로 TNF-알파억제제들 간 경쟁은 더 치열해질 것으로 예상된다.

레미케이드의 바이오시밀러인 셀트리온의 '램시마'가 출시됐고 이로 인해 레미케이드의 약가는 30% 하락했다. 또 얀센은 새로운 TNF-알파억제제인 '심퍼니(골리무맙)'를 출시했다. 가격, 편의성 등 무기를 무장한 제제들의 진입이 이뤄진 것이다.

데일리팜은 이중 환자가 자가주사 할 수 있는 최초의 월 1회 용법 TNF-알파억제제인 심퍼니의 일본 임상(GO-FORTH)에 참여한 다케우치 츠토무 게이오대 류마티스내과 교수, 송영욱 서울대병원 류마티스내과 교수를 만나 TNF-알파억제제의 처방 트렌드에 관해 들어 보았다.

-일반적으로 휴미라, 엔브렐 등 TNF알파억제제들의 효과는 큰 차이 없이 비슷한 것으로 알려져 있다. GO-FORTH를 통해 임상적으로 경험한 심퍼니는 어땠나?

(다케우치)심퍼니를 기존 TNF알파억제제와 객관적으로 비교해 어떤 것이 낫다고 정확한 우위를 논하기는 어렵다. GO-FORTH 등 연구를 포함해 현재까지의 TNF-알파억제제 관련 임상 중 다른 제제와 효능을 1:1로 비교한 임상은 아직 진행된 바 없기 때문이다.

단 일대일 비교는 아니지만 일본의 각기 다른 임상에서 휴미라, 엔브렐, 심퍼니를 단일 투여한 후 6개월 시점에서 ACR20(류마티스관절염 환자의 질환 호전 정도를 종합적으로 평가, 질환이 20% 호전되는 지점)도달률 만을 보자면 수치상으로 심퍼니가 더 좋게 나온 부분은 있다.

단일투여 6개월 시점에서 심퍼니의 경우 ACR20 도달률이 70%였고 휴미라 투여군에서는 55~60% 정도로 나타났으며 위약 그룹은 27% 만이 ACR20에 도달했다.

-하지만 TNF-알파억제제의 경우 일반적으로 MTX와 병용시 더 큰 효과를 나타내는 것이 사실이며 국내에서도 대부분 병용요법으로 쓰이고 있다. 단독요법의 수치만으로 비교하는 것은 무리가 있지 않나?

(다케우치)맞는 말이다. 앞서 언급한 것은 현 상황에서 우위를 말한 것이 아니라 단순 수치상 참고사항임을 밝혀 둔다. MTX병용에 대한 1:1 비교는 훨씬 복잡하고 지금 논할 수 있는 사항이 아니다.

-심퍼니의 글로벌 임상에는 한국 환자도 다수 포함돼 있다. 한국 환자들의 결과는 어땠나? 다른 제제와 차이가 있었나?

(송영욱)심퍼니는 GO-BEFORE, GO-FORWARD 등의 임상이 글로벌 임상의 일환으로 5년 전에 완료됐으며 이후 5년 간 연장 임상을 진행, 1년 전에 전체 임상을 완료했다. 본 임상에는 95명의 한국 환자가 참여했으며 이는 글로벌 임상 환자의 10~12% 정도를 차지한다.

한국에서 임상은 ACR20 도달률은 심퍼니 투약군이 위약군과 비교해 60~70% 정도 높게 나왔다. 하지만 다른 TNF-알파억제제에서도 위약군에 비해 60%정도 ACR20 도달률이 높게 나왔기 때문에 약효 부분에 있어서는 한국인 데이터를 봐도 다른 TNF알파억제제와 큰 차이가 있다고 말하기는 어렵다.

추가로 한국 임상에 대해 일본과 비교해 조금더 설명하자면 일본에서는 MTX+심퍼니 병용 투여군과 심퍼니 단일 투여군 간 효과 차이가 없는 것으로 결과가 나왔는데, 한국은 일부 데이터이긴 하지만 심퍼니를 MTX와 병용 투여했을때 효과가 좀 더 좋게 나왔다.

-심퍼니와 휴미라 모두 인간의 IgG 시퀀스에 기반, 재조합한 인간 항체(fully human Ab)다. 따라서 이후 효과에 점차적으로 영향을 줄 수 있는 항약물 항체의 생성률이 낮을 것으로 기대했다. 두 제제를 볼때 이 부분은 차이가 있나?

(다케우치)결과적으로 차이가 있다고 본다. 일본에서 휴미라 단일 투여군을 대상으로 진행한 임상에서 24주차에 40~44%정도에서 항약물항체생성이 나타났다.

이에 비해 골리무맙 단일투여에 대한 항약물항체생성 반응은 4% 정도에서 나타났다(GO-MONO). 두 약물간의 향약물항체생성률 차이는 일본의 임상에서는 물론 서구의 연구에서도 나타나고 있어 이러한 결과를 기반으로 두 약물의 항약물항체생성률에 차이가 있는 것으로 추정하고 있다. 다만 이 역시 두 약물을 동일한 체계에서 비교한 것은 아니다.

두 제제 모두 완전 인간(fully human) 단일 클론 항체이라는 점에서는 같다. 하지만 휴미라의 경우는 파지 디스플레이라는 바이오엔지니어링 기술을 통해 H사슬(heavy chain)과 L사슬(Light chain)을 각각 추출하고 쥐와 사람으로부터 TNF 알파에 반응하는 부분을 추출한다. 이후 이를 결합해 인공적으로 단일 클론 항체를 만들게 된다.

반면 심퍼니의 경우 유전자변형기술을 통해 쥐의 수정란 전핵에 인간 항체 생산 유전자를 바로 삽입해 형질 전환된 쥐가 추가적인 돌연변이 과정을 거치지 않고 항체를 만들어 낸다.

즉 골리무맙이 별도의 돌연변이를 거치지 않고 생성된 인간의 TNF 알파 항체이기 때문에 생리적으로 인체에 가깝다고 할 수 있기 때문에 향약물항체생성률에서 차이가 난다고 판단된다.

-그렇다면 항체생성률이 약효저하와 연관성이 있다고 보는가?

(다케우치)항약물항체생성과 약효 간에는 상관관계가 있다고 본다. CHANGE 연구를 살펴보면 휴미라에 대해 항약물항체가 형성된 환자에서 통계적으로 유의한 수치에는 도달하지 않았지만 약의 효능이 떨어지는 것으로 나타났다.

(송영욱)참고로 한국에서 임상에 참여한 95명의 환자들 가운데서는 골리무맙에 대해서 항약물항체를 형성한 환자는 없었다.

*감안사항: 현재 생물학적 제제에 대한 항체 검사 방법은 세계적으로 표준화돼 있지 않으며 검사 방법마다 결과도 다르게 나오고 있는 상황이다. 정상-비정상을 나눌 수 있는 참고치도 아직까지 정해져 있지 않으며 세계적인 류마티스 치료 가이드라인에서도 항체 검사는 포함돼 있지 않다.

-아무래도 심퍼니의 극장점은 복용편의성(휴미라-자가주사, 2주 1회, 엔브렐-자가주사, 1주 2회, 레미케이드-정맥주사, 0·2·6주 이후 매 8주마다)이 될 것이라는 생각이 든다.

(송영욱)환자 입장에서 봤을때 4주마다 치료제를 투여하는 것이 2주 간격으로 투여하는 것 보다 당연히 치료 편의성이 높다. 4주 간 투약 기간은 심퍼니가 갖고 있는 큰 이점이라고 생각한다.

(다케우치)투여 횟수가 줄어든 점은 류마티스 내과 의료진에게도 큰 장점으로 작용할 것이다. 하지만 투여 횟수 감소로 병원 방문의 횟수가 줄어드는 만큼 기회 감염의 예방 및 관리에 관한 부분은 주의가 필요하다.

폐렴이나 결핵, 기회 감염 등이 발생할 수 있는 경우는 전체 환자의 1% 정도에 불과하지만 환자 관리에 만전을 기한다는 측면에서 초기 기간의 환자에게 추가적인 내원을 권하는 것이 좋다는 정도의 조언을 주고 싶다.

-휴미라와 심퍼니의 반감기는 비슷한 것으로 알고 있다. 그런데 어떻게 심퍼니는 월 1회 투여가 가능한 것인가?

(다케우치)두 제제의 투여 주기 차이를 만들어내는 또 다른 이유는 TNF-알파 중화 능력(TNF-a neutralizing capacity)에서 차이 때문이 아닐까 한다. 골리무맙의 TNF 알파 중화 능력은 아달리무맙보다 강력하기 때문에 골리무맙의 경우 4주에 한 번 투여를 해도 약의 효능이 유지된다고 생각한다.

하지만 이는 추정일 뿐, 실제 반감기와 투여 주기 간에 어떠한 상관 관계가 있는지 세부적인 연구는 아직 이뤄지지 않았다.

-주사부위반응(ISR)중 통증에 대해 묻겠다. 휴미라의 경우 피하주사용제의 완충제로 구연산을 사용하고 있는데, 주사 통증을 호소하는 환자의 비율이 높다는 얘기를 들었다. 히스티딘을 완충제로 사용한 심퍼니는 어떤가?

(송영욱)경험에 비춰봤을때 상당히 많은 환자가 휴미라 주사에 대해 통증을 호소한다. 대략적으로 휴미라를 주사한 환자의 20~30%가 통증을 느끼는 듯 하다. 이에 비해 심퍼니는 통증을 호소하는 환자가 거의 없다.

(다케우치)주사와 관련된 통증은 두가지 경우로 나눠 볼 수 있다. 주사시 통증을 호소하는 경우가 있고 주사 부위가 굉장히 넓고 크게 부어 올랐다고 호소하는 경우가 있다.

특히 첫번째나 두번째로 휴미라를 주사했을 때 주사 부위가 많이 부어오르는 경우 이 환자의 대해서는 추가적인 주사를 진행하기 어려워진다. 주사시 통증 또한 지속적인 처방을 진행하는 데 걸림돌이 된다.

환자가 주사를 맞을때마다 상당한 고통을 지속적으로 느낀다면 환자의 주사 치료에 대한 거부감이 높아지기 때문에 환자에게 아달리무맙 주사를 계속하기 어렵다.

수치적으로 봤을때 주사부위 반응은 휴미라에서 14~15%, 심퍼니에서 13~14% 정도로 나타난다. 발생 빈도 부분에서는 수치적으로는 비슷하지만 실질적인 질은 다르다. 두 약 모두 주사 후 주사 부위가 부어오른다고 해도, 휴미라 주사 부위보다 심퍼니 주사 부위가 훨씬 조금 부어오르기 때문에 환자가 보다 쉽게 약을 투여받을 수 있다.

-다른 TNF알파억제제로 치료가 불충분했던 환자들에게 심퍼니를 투여한 임상(GO-AFTER)에서 심퍼니가 작용 기전이 다른 2차 바이오 의약품들과 유사한 효과를 보인 것으로 보고됐다. 기존 치료 실패 환자에 심퍼니가 적합한가?

(다케우치)TNF-알파억제제에 대한 불충분한 치료 반응을 보이는 경우를 두 가지로 나눌 수 있다. 최초 주사시부터 TNF-알파억제제에 반응하지 않는 1차 실패 경우와 초기에는 TNF-알파억제제에 반응을 보였으나 치료가 계속되서 반응이 떨어지는 2차 실패의 경우다.

심퍼니는 TNF-알파억제제 중 유일하게 2차 실패 환자를 대상으로 한 임상 시험을 진행했다. 이 임상이 GO-AFTER이다. 따라서 현재로서는 2차 실패를 경험한 환자에게 유효한 치료 효과를 객관적으로 증명할 수 있는 TNF-알파억제제는 심퍼니가 유일하다고 말할 수 있다.

-하지만 TNF-알파억제제 치료 실패 환자에는 기전이 다른 '악템라(토실리주맙)'와 같은 인터루킨-6제제가 더 적합한것 아닌가?

TNF-알파억제제를 통한 치료에 실패한 환자 전체에 작용 기전이 다른 인터루킨-6 등의 제제를 사용한다고 치료 반응률이 높아지는 것은 아니다.

다만 환자 중에 첫번째 TNF-알파억제제를 투여했을 투여했을 때는 치료반응률이 좋았으나 두번째 TNF-알파억제제를 투여했을 때 치료 반응률이 점차적으로 떨어지고 세번째 TNF-알파억제제를 투여했을 때 반응률이 이전에 비교해 현격하게 떨어지는 프로파일을 보이는 환자가 있다.

이러한 환자에 대해서는 작용 기전이 아예 다른 인터루킨-6 제제 등을 통한 치료로 전환하는 것이 좋지 않을까 싶다. 다시 말해 두 가지 정도의 TNF-알파억제제에 대해 치료 반응을 보이지 않을 때 작용 기전을 전환해 치료하는 것이 반응률 면에서 좋다는 생각이다.

-끝으로 심퍼니를 처방하기에 가장 적합한 환자는 어떤 부류라고 보는가?

(송영욱)개인적으로 심퍼니는 자주 주사 맞기를 싫어하는 사람에게 처방하면 좋을 것 같다. 심퍼니의 주사 바늘이 굉장히 간편하게 돼 있어 병원에서 주사 맞는 것보다 자가 주사를 선호하는 사람들에게도 처방하면 좋겠다는 생각이 든다.

이를 고려했을때 활동량이 많은 젊은 환자에게 처방하면 좋겠다는 생각 정도는 든다. 그러나 증상적으로는 정확히 어떠한 환자에게 처방하면 어떻게 유리하다고 말하기 어렵다.

(다케우치)동감한다. 편의성이 뛰어난 약제이기 때문에 활발하게 사회 생활을 하고 있는 젊을 환자들이나 병원에 오기 싫어하는 환자, 주사 맞기 싫어하는 환자에게 권고할 만하다.